肌萎缩侧索硬化症（ALS）中运动神经元优先死亡之谜：细胞大小或是关键因素
2025-10-29 13:47
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种进行性神经退行性疾病，选择性地影响运动神经元。尽管经过数十年的研究，该疾病仍无法治愈，治疗选择仍然有限。（背景：ALS 通常起病于成年，患者逐渐出现肌肉无力、萎缩等症状，最终因呼吸衰竭而死亡。该疾病的病因复杂，涉及遗传、环境等多种因素。）一个主要问题是，科学家们尚未完全了解ALS的确切致病机制，包括为什么只有运动神经元受到影响，以及为什么较大的运动神经元首先发生退化。一个研究团队转向不起眼的斑马鱼，试图回答这个问题。在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上发表的一项研究中，他们发现，较大的运动神经元必须更加努力地维持蛋白质稳态，这使得它们更容易受到损伤和退化。
运动神经元是人体内最大的细胞之一。特别是，上运动神经元——从大脑皮层延伸到脑干或脊髓——平均直径为60微米。这些上运动神经元也更容易受到损伤，无论是来自像ALS这样的神经退行性疾病，还是仅仅是自然衰老，都比其他细胞（包括较小的运动神经元）更容易受到损伤，尽管它们的功能相同。（背景延伸：上运动神经元主要负责控制随意运动，其损伤会导致肌肉无力、痉挛等症状。下运动神经元则直接支配肌肉，其损伤会导致肌肉萎缩、反射减弱等症状。）
细胞大小可能解释了为什么会出现这种现象。细胞依靠自噬反应来移除错误折叠或以其他方式受损的蛋白质。这些反应的崩溃会导致细胞内蛋白质聚集，如果存在于运动神经元中，则是ALS的标志。自噬机制可能因多种方式受损，包括通过基因突变——这是研究ALS发病机制的研究人员的主要关注点。然而，细胞代谢也会影响自噬，而ALS患者确实倾向于表现出代谢异常。（背景延伸：自噬是一种细胞内的“自我清理”机制，可以清除受损的蛋白质和细胞器，维持细胞的正常功能。自噬功能障碍与多种疾病有关，包括神经退行性疾病、癌症等。根据《代谢物》（Metabolites）期刊2022年发表的一项研究，运动神经元疾病的代谢功能障碍可能通过自噬影响疾病进程。）
日本国立遗传学研究所的神经生物学家浅川和秀（Kazuhide Asakawa）和他的同事们希望更深入地研究生理和病理条件下运动神经元的能量调节。为此，他们转向斑马鱼，其半透明的特性使研究人员能够使用单细胞共聚焦显微镜更轻松地测量整个脊髓的自噬活性。该团队发现，即使在健康的动物中，较大的运动神经元也比较小的运动神经元表现出更高的自噬活性，并且神经元的细胞体大小与自噬活性之间存在反比关系。他们进一步发现，泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）——细胞用来降解不需要的蛋白质的另一种机制——在较大的运动神经元中也比在较小的运动神经元中更活跃。最后，他们观察到未折叠蛋白反应通路的激活增加，这是内质网中错误折叠蛋白积累的迹象。这使得研究人员得出结论，较大的运动神经元固有地以比小神经元更高的速率积累错误折叠的蛋白质。
为了模拟ALS，浅川和他的团队灭活了编码反式激活反应元件DNA结合蛋白（trans-activation response element DNA-binding protein, TDP）-43的基因，因为TDP-43突变和该蛋白的积累存在于大多数ALS病例中。（背景延伸：TDP-43是一种RNA结合蛋白，参与RNA的加工和转运。TDP-43的突变和错误定位是ALS的常见病理特征。2006年发表在《科学》（Science）杂志上的一项研究表明，TDP-43的泛素化与额颞叶变性和肌萎缩侧索硬化症有关。）在没有TDP-43功能的情况下，自噬活性和UPS激活都加速了，从而对大型运动神经元施加了更大的细胞降解压力。
浅川在一份声明中说：“我们的发现表明，大型运动神经元的巨大尺寸和代谢需求施加了持续的降解负担。这种内在压力有助于解释为什么这些神经元是ALS中第一个退化的神经元，并指出减少降解负担是一种潜在的治疗策略。”
